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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。
今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。
1998年 ，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。
虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化是一个复杂 的过程，涉及到诸多 的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高，这还 是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物 。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。
点击化学的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年 的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。
夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性 是远远超过人类的，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在 是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有 的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。
他 的最终目标， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上 ：
反应必须 是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高 的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除
可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。
他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发 ，生产三唑 的过程中，总 是会产生大量的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中，她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。
她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。
这便 是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。
后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构 。
由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。
巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖 的结构 。
虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代 的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式 。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素的原理。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内 的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
2022国家医保目录发布 今年“灵魂砍价”能省多少钱？******
中新网1月18日电(中新财经 左雨晴) 医保局专家与药企代表每年一度 的“灵魂砍价”落下帷幕，新冠口服药、肿瘤高值新药、罕见病新药等首次“开谈”，成为本次医保谈判的焦点。那么 ，谈判结果究竟如何？
18日，国家医保局召开新闻发布会 ，介绍2022年国家医保药品目录调整工作的有关情况 。
18日 ，国家医保局召开新闻发布会 ，介绍2022年国家医保药品目录调整工作 的有关情况 。左雨晴 摄患者能省多少钱 ？
——预计未来两年将为患者减负超过900亿元
据国家医保局医药服务管理司副司长黄心宇介绍，2022年国家基本医疗保险 、工伤保险和生育保险药品目录调整工作现已顺利结束 。本次调整 ，共有111个药品新增进入目录 。
本次新增药品包括高血压、糖尿病、高血脂、精神病 的慢性病用药56种，肿瘤用药23种，抗感染用药17种 ，罕见病用药7种 ，新冠肺炎治疗用药2种 ，还有其他领域 的用药6种。
本轮调整后，国家医保药品目录内药品总数达到2967种，其中西药1586种 ，中成药1381种；中药饮片未作调整 ，仍为892种。
从谈判和竞价情况看 ，147个目录外药品参与谈判和竞价(含原目录内药品续约谈判)，121个药品谈判或竞价成功 ，总体成功率达82.3%。谈判和竞价新准入的药品 ，价格平均降幅达60.1% ，与去年基本持平。
从患者负担情况看 ，通过谈判降价和医保报销双重减负效应，本次调整预计未来两年将为患者减负超过900亿元。
黄心宇表示 ，5年来，国家医保局坚持“保基本”的功能定位，坚决杜绝天价药进医保 ，依托中国巨大 的市场规模，通过谈判准入 的方式，大幅降低了新准入目录的药品价格。在很多治疗领域，中国 的药品价格由原来 的高地成为全球的洼地，中国药品价格首次成为发达国家药品定价的参考 。
“2018年-2022年，进口药品基本给出了全球最低价。2022年又创新提出了竞价准入的办法 ，解决了部分非独家药品价格较高 、难以进入目录 的问题，引导企业以竞价的形式主动降低价格 ，换取能进入医保目录 的机会。”他说。
资料图 ：阿兹夫定片。 殷立勤 摄新冠治疗用药谈判结果如何？
——阿兹夫定片等2种药品正式纳入国家医保目录
此前，国家医保局负责人透露，今年共有阿兹夫定片、奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(简称“Paxlovid”) 、清肺排毒颗粒3种新冠治疗药品通过企业自主申报 、形式审查 、专家评审等程序，参与了谈判 。
那么谈判结果如何？
据黄心宇介绍，本次医保谈判全力支持新冠病毒感染治疗。连续第三年将新冠治疗用药作为医保目录准入条件 ，阿兹夫定片 、清肺排毒颗粒等2个药品通过谈判降价将正式纳入国家医保药品目录 。第十版新冠病毒感染诊疗方案涉及的25个已上市药品中 ，21个品种已被正式纳入国家医保目录 。
对于因辉瑞公司报价高而未能通过谈判纳入医保目录的Paxlovid，相关人士透露 ，不会再和辉瑞就Paxlovid举行专门谈判 。此外 ，默沙东 的莫诺拉韦胶囊也不会额外进行谈判 。“正常情况下，医保目录谈判一年只举行一次。”
资料图 ：北京某社区卫生服务中心，医务人员正将配送到 的药品放入药架。 中新社记者 易海菲 摄哪些重点领域用药补短板 ？
——支持国产重大创新药品进入目录
黄心宇表示，医保谈判继续支持重点领域药品进入目录，包括国产创新药 、新冠治疗药、儿童用药等重点领域疾病，肿瘤罕见病等重大疾病，以及糖尿病 、慢阻肺等慢性病疾病 。“这些药品进一步被纳入了目录，补齐了目录 的短板 ，提高了保障水平 。”
据悉 ，本次共计24种国产重大创新药品被纳入谈判，最终奥雷巴替尼等20种药品谈判成功 ，成功率83.3% ，高于整体的谈判成功率 。同时，有7个罕见病用药、22个儿童用药 、2个基本药物被成功纳入目录。
“本次目录新增的药品绝大部分都 是5年内新上市的药品。”黄心宇指出 ，有23种药品是2022年上市当年就被纳入了目录 。
例如，在肺癌领域，本次谈判不仅新增了洛拉替尼 、赛沃替尼等疗效显著的新药，原来目录内 的恩沙替尼 、塞瑞替尼等药品价格也有显著下降。“医生和患者有了更多 的临床选择 。”黄心宇说 。(完)
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（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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