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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年 ，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有 的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的 ，她总 是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他 的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」 的工作，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发 ，生产三唑 的过程中，总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便 是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合 是 ，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接，一个 是可以直接在人体内的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

动物史研究的兴起与发展******

　　作者 ：陈怀宇（河南大学特聘教授）

　　动物史已经在国际学界引起了持续的关注 。在2022年8月下旬波兰波兹南市举行的第23届国际历史科学大会上 ，开幕式安排的主题发言第一场便 是“动物史和人类史 的交互演进” ，强调“动物 的主体性”“人类记录中 的动物”“动物的展现”“野生和家养动物的管理”四方面 的研究。这充分说明了动物史研究的重要性和前沿性 。人类的生活离不开动物 ，人类历史的发展也 是和动物共生的历程。当然 ，从自然史的角度而言，动物 的历史要比人类 的历史久远得多 。

　　进入人类世之后，人类 的活动范围不断扩大 ，而动物 的活动范围不断缩小 ，特别是启蒙时代以来 ，人类被视为万物之灵 ，地位凌驾于自然界的动物之上 。人口在二战后爆发式增长，工业化在全球迅猛发展 ，与之相伴随 的 是自然生态环境 的恶化，地球上的物种急剧减少 ，下一代能亲眼看见的动物越来越少 。这种危机促使学者从将动物看作 是客体和资源使用转向思考与动物共存共生 。当国际学界出现这样的自觉意识之后，去人类中心主义 的动物史作为一门新兴学问应运而生。动物史试图从动物 的角度 ，分析动物如何参与并塑造人类的社会生活 ，帮助人类重新定义自身 。动物史也关注环境和生态危机，因此可以说 是环境史 的延伸。此外，与传统科技史主要将动物视为人类思考和研究 的客体相比，动物史特别增加了关怀动物生存状况 的伦理维度 ，因此为传统科技史增加了人文面相 。

　　近二十年来动物史研究蓬勃发展 ，但仍然面临很多挑战 。首先，动物史作为一门史学新兴领域 ，在史料 的选择和运用方面仍然存在很大局限 ，因为动物本身并无语言文字，也不能创造出图像材料 。人类对动物史 的认识，必须仰赖自身创造 的史料 ，包括语言文献、视觉图像 、传说和口述资料等。因而历史学者在阐述史料中呈现 的所谓动物 的声音和动物 的能动性时要特别小心谨慎 。

　　其次 ，目前动物史所探讨 的范围，很大程度上局限于与人类关系密切 的动物，特别是脊椎动物和哺乳动物。这些动物长期以来被当作人类重要的营养来源，在远古时期参与了人类历史进化，历史上也被用来制作皮毛用品 ，甚至成为人类精神和文化生活的一部分 。人类从动物那里获得灵感 ，创造文学 、艺术 ，再现动物 。与人类关系密切 的动物，如牛 、马等 ，留存下来 的史料较为丰富 ，而相当多 的未驯化的野生动物 ，如麋鹿等，古人与其接触不多，留存下来的史料较少。甚至大熊猫这种现在大家广为熟知 的动物 ，直到近代才引起广泛关注 ，古代 的史料相当有限 。至于一些海洋动物，如鲸鱼、鲨鱼、海星等，古人也所知甚少 ，因而留下来 的史料不多。这些都给更为全面广阔 的动物史研究带来很多困难 。

　　最后 ，动物史主要由欧美学者倡导 ，目前动物史研究并没有出现国际性学会和组织，在大学和研究院也没有学系和研究所等学科建制，仅在美国纽约大学等少数学校设立了以动物研究为主修的专门学位,完备性尚待时日 。

　　动物史虽然面临学科建制不成熟 的挑战 ，不过也存在着发展机遇，出现了不少国际项目以及合作计划。动物史研究的论文也经常出现在一些期刊上，比如《社会与动物》等，这些期刊不仅仅限于动物史 ，大多 是广义 的动物研究。此外 ，还有不少出版社出版动物史系列丛书。中文学界也将陆续推出一系列海外动物史重要论著的中译本以及中国学者原创的学术研究作品 。显然 ，未来动物史研究将迎来发展新机遇。

　　动物史受到去欧洲中心主义、去殖民主义的影响，出现全球史研究 的趋势，比如美国历史学家特劳特曼在其著作《大象与国王 ：环境史》中探讨了大象在埃及 、两河流域、印度、中国古代文明发展史上的政治意义，特别 是王室用大象进行祭祀、狩猎和展示来构建王权 的象征性意义，以及大象在南亚和东南亚历史上所发挥 的军事作用，甚至也涉及了大象在近东地区和欧洲作为战争工具的流布。

　　值得注意的 是 ，研究者近年来尤为关注亚洲的动物史。历史上，来自中亚 、南亚和东南亚的各民族通过丝绸之路，将一些动物作为贡品或者贸易物品带到东亚；基于亚洲历史上各国之间的互动和交流，动物外交成为学者关注 的重点。此外，欧美探险家、考古学家和收藏家在丝绸之路沿线的考古遗址和古代遗址中发现和收集了许多写本和铭文 ，这些丰富 的文献以多种不同 的语言写成，包括于阗语、中古波斯语 、蒙古语、粟特语 、西夏语、藏语 、吐火罗语和突厥回鹘语等。对这些文献中出现 的动物进行研究，将帮助我们更全面地了解亚洲的动物文化及其在塑造亚洲历史乃至更广阔 的人类历史中所发挥 的作用。

　　关于亚洲动物史研究，除了上述关注重点，近年来欧美学术界还出现了一些重要作品 ，如耶鲁大学教授米哈伊尔 的奥斯曼帝国埃及动物史 、荷兰阿姆斯特丹大学教授布姆加德 的马来世界猛虎研究等等。在一些学术会议和工作坊，也频频出现有关亚洲动物史 的议题。越来越多的研究亚洲地区 的学者，无论研究文学、历史还是宗教 ，都开始重视动物研究 ，并将动物研究 的新方法与文本分析 的传统方法结合起来 ，以揭示动物在传统和近代亚洲经济以及社会文化生活中 的地位、功能和角色。

　　动物史的发展与人类的现实关怀紧密结合在一起。未来 的动物史研究应该继续拓展地理范围 ，从跨国和全球 的视角，关注不同族群如何记录动物 的活动及其对人类生活的影响，从广度和深度上推进动物史研究进一步发展 。

　　随着科学技术 的迅猛发展 ，从科技角度对人与动物之间 的关系进行研究，近些年主要集中在人工智能和脑成像领域 。美国动物行为学家斯洛波奇科夫与计算机专家合作 ，通过一种人与动物之间 的翻译器 ，将动物 的声音、脸部表情 、肢体动作译成人类能懂 的语言，实现人与动物更为密切 的情感交流 。而另一位美国学者伯恩斯则用脑成像技术试图理解动物 的心理活动。这些科技发展，可能会重新定义人与动物之间 的关系 ，同时也会给人类带来许多难以预料 的挑战 。面对这些关涉人类社会发展 的前瞻性议题 ，动物史 的研究将帮助我们更好地认识和思考人与动物 的关系，保护生物多样性 ，为后世 的永续发展提供一个健康的环境 。

　　《光明日报》（ 2023年01月09日 14版）

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）