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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升。

　　虽然有 的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然 的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性 是远远超过人类 的 ，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应 的潜力是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发 ，生产三唑的过程中 ，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便 是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内 的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

经典常新 ：苏州评弹的传承之道******

经典常新 ：苏州评弹 的传承之道

——评盛小云领衔编演的长篇弹词《娜事xin说》

潘讯（江苏省文联网络文艺传播部主任，文艺评论家）

　　如果盘点近两年长三角评弹界的演艺盛事 ，不能不提到由苏州评弹领军人物盛小云领衔编演的长篇弹词《娜事xin说》。去年金秋以来，《娜事xin说》在上海、苏州、无锡等地巡演 ，在江南听客中引发了现象级观赏热潮。

　　《娜事xin说》为什么能火？原因至少有三：一 是原著 的魅力 。《娜事xin说》的蓝本为张恨水的长篇小说《啼笑因缘》 ，这是民国鸳鸯蝴蝶派的经典之作 ，1935年即有《啼笑因缘》弹词改编本演出，80余年来经过几代评书艺人 的努力 ，《啼笑因缘》得以跻身评弹经典书目行列。二是盛小云的号召力 。盛小云 是当代评弹最为优秀 的艺术家，嗓音清丽婉转 ，表演细腻传神，说唱《啼笑因缘》三十载，已经形成了自己 的表演风格 。盛小云的演出团队也 是一时之选，高博文 、吴新伯、施斌、吴伟东等，都 是具有深厚功底和创新能力 的一线演员 ，演出阵容可谓是苏沪两地评弹艺术家的强强联合。三 是全新编演形式的吸引力 。编创者从原版《啼笑因缘》中拎出樊家树与何丽娜的爱情线 ，重新编排出九回书，分三场演出 。这种演出形式和分回设计 ，既非传统长篇演出形式，又不同于一般 的中篇表演 ，三场演出既能贯通连缀又可独立成篇，近似于戏曲的“连台本戏”。这是适应剧场演出 的主动调试，这种编排创新拓宽了当代评弹长篇书目 的表演形式，吸引了更多层次 的观众走进剧场欣赏评弹演出。

　　长篇进剧场 的背后 ，是评弹人对当代长篇书目生存状态的焦虑与突围。近几十年来，评弹界主要编演力量都投入中短篇的创作中。作为苏州评弹生存方式和存在形式 的长篇演出则处在持续衰落中 ，不仅传统书目丢失 、表演书回萎缩，新编书目更乏善可陈。演员无书可说，观众无书可听 ，长篇书目的书场生存陷入尴尬之中 。当代评弹并不缺乏好演员 ，缺的是好书——优秀长篇书目 。出于对当代评弹发展症候的清醒认识，以及对评弹传承规律的深刻把握 ，盛小云带领她的编演团队前后耗时八年之久打造出这部《娜事xin说》 ，赋予了苏州弹词《啼笑因缘》以新的面貌。

　　长篇弹词《啼笑因缘》 的经典性来自小说原著的恒久价值 。作为通俗小说文本，《啼笑因缘》的魅力在于将言情与武侠糅合，通过曲折动人 的情节讲述了一出爱情悲喜剧；在于用20世纪30年代新的时代观念来审视市民世界，来表达金钱与爱情的对峙与冲突、肉身与灵魂 的合一与分离 。但是小说文本并不能直接搬用到弹词表演中 。作为流行于市井中的说唱艺术，弹词本在小说的基础上，经历了一个“再通俗化”的过程，评弹编演者以民间道德和市民伦理对这一出爱情悲喜剧进行了改铸。“再通俗化” 的改铸 ，涉及情节元素的挪移 、叙事节奏的调整、人物形象 的重塑 、美学风格的重建等多方面，这 是通俗文学经典与评弹表演艺术 的碰撞融汇，是评弹艺术演进与时代审美心理的交糅合流。传统不是简单保留和复说，活 的传统是在现在 的基础上的重新建构 。今天要创作一部“剧场版”《啼笑因缘》 ，就 是要以当下的接受视野和文化观念对这部长篇弹词进行新的改铸 。

　　《娜事xin说》 的编创团队由徐檬丹、傅菊蓉 、胡磊蕾三代老、中 、青评弹编剧组成，他们在文本的“重新建构”上进行了积极探索 。主创人员将戏剧性冲突聚焦在了这场爱情悲喜剧中最深情 、最痴迷 、最纠结 的何丽娜身上，增写了《北洋春》《送花会》《梦咖啡》《吉祥胡同》等原创书回 ，推演出很多合乎情理 的故事情节和细致微妙的心理刻画 。通过当代的审美理念和艺术语言 ，强化和丰富了《啼笑因缘》的情感章回和书中人物 的心路历程 。盛小云重新解读了何丽娜这个人物。原创书回巧妙地嵌入传统回目中，弥合出一条完整的樊、何“恋战”叙事线，并由此映衬出何丽娜的性格命运 。盛小云塑造 的何丽娜 ，一笑一颦款款深情 ，举手投足楚楚动人 。但是，盛小云的表演又拿捏分寸 、柔中寓刚 。通过一系列啼笑皆非的情节设计、缠绵缱绻的情感倾诉，逐步向听众揭示出在何丽娜美丽痴情的外表下，还有一条更富魅力 的性格潜流 。何丽娜迷恋而不沉溺 、深情而又自省，她在情感冲突 、爱情纠葛中“认识自己 ，洗练自己，自觉自愿地改造自己”，成为这个人物最可爱 的品格 。对何丽娜性格潜流 的揭示与凸显，不仅是盛小云对何丽娜的成功重读 ，也将弹词《啼笑因缘》的审美价值推进一步 。

　　当然 ，九回书还不是盛小云版《啼笑因缘》 的全貌，《娜事xin说》应是盛小云“常说常新”愿望中的一块“试验田”。从《啼笑因缘》全书来看 ，拎出樊 、何“恋战”的单线并不完整 。张恨水写《啼笑因缘》深受《红楼梦》影响 ，尤其表现在书中人物 的安插与塑造上 。曹雪芹写人 ，不仅将笔下人物置于繁复 的关系网络之中 ，还在重要人物之间构成一组对照 ，或者赋予主要人物一个投影与幻象 。前者如薛宝钗与林黛玉 ，后者如贾宝玉与甄宝玉、薛宝钗与袭人 、林黛玉与晴雯等。这些对照和投影，或为人物性格 的诠释，或为命运轨迹的注脚 ，或为人生悲剧 的慨叹 。在《啼笑因缘》中沈凤喜与何丽娜即构成一组对照 的人物关系。张恨水将二人设计成形容近似、面貌酷肖 ，这并非一般“小说家言”的花招把戏 ，实则 是借用《红楼梦》 的笔法 ，使沈凤喜与何丽娜互为映象，以命运的反差与性格 的映带写出一种人生观念和美学信条 。沈凤喜的命运始终处于被动状态 ，她被虚荣、贪婪、软弱 的负面性格牵引着一步步沉入深渊 ，但她 是一个“被侮辱被损害者”。何丽娜则始终积极地把握自己的命运 ，由一个虚荣佚荡 的富家千金转变为洗尽铅华的时代女性，虽然其间有曲折、有跌宕 ，但这个过程充满正能量。因此，樊 、何之恋如果脱离了樊 、沈之恋的缠绕与对照，也就失去了意义。

　　期待于来者 。希望盛小云领衔 的编演团队能够再接再厉 、常说常新，立足今天 的文化姿态对小说原著与弹词传本进行再思考、再解读 、再创造 ，“重建”出属于我们这个时代的长篇弹词《啼笑因缘》 。

　　《光明日报》（ 2022年12月21日 16版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）