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如何安全愉快过寒假？北京儿童医院专家来支招******

　　目前 ，孩子们 的寒假生活已经开启 。如何让假期过得安全、愉快而充实呢 ？北京儿童医院心理治疗师徐畅表示，一个有意义的假期需要家长和孩子共同来打造 。他特别给家长 、孩子支上如下几招：

　　科学应对疫情 树立战胜病毒信心

　　这个寒假是疫情防控进入新阶段后的第一个寒假 ，科学有效应对疫情 是保证孩子健康、安全 的关键 。徐畅表示 ，除了做好日常健康防护、准备好药物抗原等物资外，调整好心态 ，树立战胜病毒 的信心也十分重要 。

　　徐畅建议家长首先调整好自己的情绪 ，为孩子做好情绪示范，同时对孩子产生的负面情绪进行合理引导、比如对年龄较小的孩子可以通过拥抱 、轻拍进行安抚 ；对年龄较大 的孩子运用“腹式呼吸法”“肌肉放松法”“蝴蝶拍” 等方法帮助他们改善情绪 。特别对于还“未阳” 的孩子 ，徐畅建议家长引导孩子关注当下 。“可以告诉孩子‘这一刻我仍然拥有健康 ，有让自己开心的时间。即使真的生病，也有家人陪伴我一起面对 。’”徐畅说。

　　此外，家长应耐心、平和地解答孩子对于疫情的疑问 。对于年龄较大 的孩子，家长还可以精选一些和疫情有关 的信息推荐给他们 ，帮助孩子正确认识病毒，坚定战疫必胜 的信心。

　　制定寒假计划 让假期充实又精彩

　　寒假中，孩子有了更多自由支配的时间 ，但如果没有合理规划 ，孩子可能会出现无所事事、失去目标和动力等情况，有的甚至会出现焦虑 、抑郁等心理问题。

　　因此 ，徐畅建议家长和孩子共同制定一份寒假生活学习计划 ，合理安排学习、休息、娱乐和体育锻炼时间 。“在假期计划中应该安排家庭集体活动，比如全家一起运动、一起准备年货等 ，这将有助于提升家庭整体幸福感 。”徐畅说，假期计划可以相对宽松，但家长要积极鼓励孩子切实执行，帮助孩子度过一个有规划的寒假。

　　拒绝沉迷电子产品 增进亲子沟通

　　假期中，很多孩子会沉迷于手机 、平板电脑等电子产品。对此，徐畅表示，解决方法并非“夺走手机”那么简单 ，家长不妨利用假期时间多与孩子沟通交流，鼓励他们多结交朋友，共同努力让假期生活丰富多彩起来。

　　此外 ，家长与孩子在家中共处的时间增多 ，冲突可能也会随之增多。徐畅建议，家长与孩子发生争吵时 ，双方不要急于表达 ，可以先按下暂停键 ，静一静，等到情绪稳定后再态度温和地进行沟通。在沟通方式上应遵循非暴力沟通方式，先描述客观事实，再说出感受，最后说出需求和希望。对于高年级的孩子 ，家长可以给予他们一定的独处空间 ，尊重他们对独立和独处 的需求 。

　　（光明网 张倩）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就 的，经过三年 的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也 是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类 的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎 是不可能完成的。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作 ，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子。

　　他认为这个反应的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发，生产三唑 的过程中，总是会产生大量 的副产品。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个 是如同卡扣般 的拼接，一个 是可以直接在人体内的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）