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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂 的过程，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的，经过三年 的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性 是远远超过人类的，她总是会用一些精巧 的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法 。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」的工作，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子 。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑 是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去 的研发，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。

　　这便是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

方志敏诗歌中的“小我”与“大我”******

　　作者 ：戴和圣

　　方志敏的诗歌集中创作于他走上革命道路期间（1922—1923年），以及1935年牺牲前夕，从中可见他在革命艰难时期 的深邃思考和崇高信仰，诗中处处闪耀着“牺牲小我，成就大我”的精神品格 。

　　（一）

　　方志敏出身贫寒 ，自幼经历艰辛坎坷 、尝尽人间疾苦 ，这使得他对劳动大众的苦难感同身受 ，自觉将“小我”融入追求人民幸福的“大我”之中，刻苦求学 、投身革命 ，坚定了为人民求解放、谋幸福的初心使命 。

　　在九江南伟烈学校读书期间 ，他牵头开展阅读进步报刊 的读书活动，参与领导反对“华盛顿会议” 的爱国运动，发起成立揭露帝国主义文化侵略的“非基督教大同盟”小组，引起北洋军阀 的敌视 。1922年夏，他愤而退学回到家乡弋阳县法雨寺养病 。肺病、呕血 的恶疾和贫穷 的现实 ，使他愈发感到压抑，作《呕血》以吐心中块垒：“我这般轻轻年纪，就应该呕血吗 ？”质问暗黑 的世界 ；“我为家庭虑；我为求学虑 ；我又为无产而可怜的兄弟们虑。万虑丛集在这个小小的心儿里 ，哪能不把鲜红的血挤出来呢 ？”青年革命者爱国爱民 的心，殚精竭虑到滴血 ；“无产的人都应该呕血的……何止我这个羸弱的青年 ；无产的人不呕血 ，难道那面团团的还会呕血吗 ？”矢志探寻现实问题 的答案 ，力图为人民、为中国谋求改变 。“读书不成，只为家贫，千万人贫而失学，何只我方志敏一人” ，他只身漂泊上海，毅然踏上爱国救国 的革命征途 。

　　他深切同情劳动者，《哭声》以灵魂体验悲鸣痛呼，“他们呜咽 的 、悲哀 的而且时时震颤的声音 ，越侧耳细心去听 ，越发凄楚动人了” ；用心倾听民间疾苦 ，“我们血汗换来的稻麦，十分之八被田主榨取去了 ，剩的些微，哪够供妻养子” ；为最底层人民悲壮呐喊 ，“我们牛马一般 的在煤烟风尘中做做输运 ，奔走 ，每日所得不过小洋几角，疾病一来，只好由死神摆布去了”；感慨劳动大众 的无奈与不甘，“狂暴 的恶少 ，视我们为娱乐机械，又来狎弄我们了” ；揪心未来力量 的质朴发问 ，“我们刚七八岁，就给放牛作工去吗”；民生悲悯是吹向革命青年的战斗号角 ，“青年人，可爱的青年人 ，你不援救我们还希望谁”；勇毅回应人民 的哭诉，“我应该援救你们，我同着你们去”，激励有志青年勇立潮头，担负救国救民重任。

　　（二）

　　方志敏历经辛亥革命、五四学潮 、国民革命 、抗日反蒋浪潮，始终站在大动荡、大变革 、大危难 的风口浪尖 ，以心怀“大我”的爱国爱民情怀不断思考国家前途、民族命运和人民幸福 。

　　他极端厌恶和仇恨黑暗的现实 ，《血肉》用寓意的笔法倾吐心中愤懑：“伟大壮丽的房屋 ，用什么建筑成功的呢？血呵肉呵！铺了白布的餐桌上，摆着 的大盘子小碟子里 ， 是些什么呢？血呵肉呵！”揭示出统治阶级享用 的一切皆由劳动人民用血肉创造 的黑暗现实 ，谴责社会 的不公 。

　　他苦苦思索救国救民之道，感愤于旧社会 的罪恶创作了《快乐之神》，“快乐之神 ，你在哪里 ？我寻你好久了呵” ，通过跨时空对话 ，深刻反思残酷 的现实 ，激发革命者 的斗志，呼唤理想社会 的到来。他自嘲22岁的年纪却像32岁，“脸儿黄瘦了——额上还鼓起两条很粗的青筋；皮肤起了些皱纹；黑发丛里 ，长出了好几根白发” 。雪上加霜 的还有吐血 的顽疾，他不禁发出感叹 ，“快乐之神，我的生命 ，是走到最危险的境地了 ！我所以如此 ，就 是你不和我同在” ，这 是青年革命者 的自画像 ，体现了他刚毅 的品格和不畏牺牲 的精神。他游走在危险的边缘，“可怜 的青年，我何尝不愿亲就你呢 ？只 是在你周围 的地方 ，有许多许多凶狠狠的恶魔……我怕闯入你 的悲惨 的世界呀”，却从未放弃思考，誓要改变这人吃人 的社会。

　　（三）

　　爱国救国是方志敏的人生原点 ，指引着他深刻思考现实问题 、竭力求索革命前途、毕生扎根革命实践 ，积极成就“大我”与“小我”。

　　他用《我 的心》真情告白：“挖出我 的心来看吧 ！我相信有鲜血淋漓 ，从彼的许多伤痕中流出！”虽历身心磨难 ，但对党的赤诚、对人民 的炽爱始终如一；“生我 的父母呵，同时代的人们呵 ，不敢爱又不能离 的妻呵！请怜悯我 ！请宽恕我 ！不要再用那锐利的刀儿 ，去划着刺着 ，我只有这一个心呵 ！”心系亲人 、也忧世人，祈盼人民安好，这 是痛彻心扉的忧，更 是刻骨铭心的爱。《同情心》抨击人吃人 的黑暗社会，“在无数 的人心中摸索，只摸到冰一般的冷 的 ，铁一般 的硬 的，烂果一般 的坏 的 ，它 ，怎样也摸不着了” ，揭露反动统治阶级的腐朽糜烂 ；“把快要饿死 的孩子 的口中的粮食挖出 ，来喂自己 的狗和马；把雪天里立着的贫人 的一件单衣剥下 ，抛在地上践踏 ；他人的生命当膳饗 ，他人 的血肉当羹汤，啮着喝着 ，还觉得平平坦坦”，谴责黑暗势力的残酷无情 ，同情贫苦大众的尊严尽失 ；“爱 的上帝呀，你既造了人 ，如何不给个它”，寻求改变没有“同情心” 的社会成为他毕生 的追求 。

　　1934年12月，谭家桥战役失利 ，他率领部队转移 ，途经皖南柯村时写下“握紧攙枪 ，任它风浪” ，教育红军干部要坚持斗争 。次年1月 ，部队行至浙赣交界 ，正值大雪，他有感于雪压翠竹，即景吟诗：“雪压竹头低 ，低下欲沾泥。一朝红日起 ，依旧与天齐。”抒发了革命必胜 的信念，充满革命的乐观主义精神和大无畏 的英雄气概。“大我” 的思想境界使他从来无畏于“小我”的艰难困苦，“我加入了共产党 ，从此我 的一切乃至生命都交给党去了” 。在狱中 ，他忧心国家存亡 ，向死而歌：“敌人只能砍下我们的头颅，决不能动摇我们 的信仰！因为我们信仰 的主义，乃是宇宙的真理 ！为着共产主义牺牲，为着苏维埃流血 ，那是我们十分情愿 的啊 ！”充溢坚如磐石的信仰力量 ，“愿消天下苍生苦，尽入尧云舜日中” 的理想抱负 ，伴随“全世界无产者联合起来” 的怒吼 ，化为波澜壮阔的时代进程 。

　　郭沫若诗赞方志敏曰 ：“千秋青史永留红，百代难忘正学功 。纵使血痕终化碧，弋阳依旧万株枫 。”作为老一辈革命家的崇高典范 ，方志敏的诗歌充分彰显了“小我”的品质与“大我” 的境界 ， 是共产党人人格力量 的重要源泉 。（戴和圣）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）