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波罗的海国家加大装备采购力度******

　　据美国“防务新闻”网站报道，近日 ，立陶宛政府宣布与美国政府敲定一项价值4.95亿美元 的协议 ，采购8套“海马斯”火箭炮系统 。无独有偶 ，爱沙尼亚近期也与美国政府签署一份价值2亿美元的协议 ，采购6套“海马斯”火箭炮系统 。这 是爱沙尼亚迄今为止规模最大的武器采购项目。对此 ，其邻国拉脱维亚表示，该国政府也在寻求高性能火箭炮系统 ，或将采购不超过10套“海马斯”火箭炮系统 。分析人士指出 ，近期 ，波罗 的海三国纷纷加大装备采购力度 ，或对地区安全形势造成负面影响。

　　据悉 ，“海马斯”火箭炮系统具备火力较强、机动性能较优 、装填较迅速等特点 。该型火箭炮系统配备6个发射管，既可发射射程70千米 的GPS制导火箭弹 ，也可发射射程超过300千米 的“陆军战术导弹” 。在满载弹药的情况下，“海马斯”火箭炮系统公路最高时速可达90千米，具备自装填模块化发射能力，独立作战能力较强 ，可利用公路网，实现随停随打、打完即跑。

　　今年9月 ，北约在拉脱维亚举行了“银箭-2022”多国军事演习。演习期间，美军使用C-130运输机将“海马斯”火箭炮系统运抵拉脱维亚里加和利耶帕亚机场 。在随后的实弹演习中 ，参演人员使用该型火箭炮系统发射火箭弹，成功打击波罗的海水域拉脱维亚专属经济区内 的预定目标。不久后，波罗 的海三国相继表达了购买“海马斯”火箭炮系统 的意愿 。

　　俄乌冲突爆发后 ，波罗的海三国不断增加国防开支 ，并声称要将国防开支占比提升至国内生产总值 的3% 。据北约估计，目前 ，爱沙尼亚 、拉脱维亚和立陶宛的防务开支分别占国内生产总值 的2.34% 、2.10%和2.36% 。报道指出，尽管波罗 的海三国 的目标一致，但三国实现目标 的时间表各不相同。爱沙尼亚总理卡娅·卡拉斯表示，爱沙尼亚国防开支占国内生产总值比例将在2024年超过3% 。立陶宛预计明年达到这一目标 。拉脱维亚暂未透露具体时间。

　　与此同时 ，美国也借机加强在波罗 的海国家的军事存在。12月16日 ，爱沙尼亚国防部发表声明称 ，美军一个步兵连已抵达爱沙尼亚 ，并计划在爱沙尼亚部署“海马斯”火箭炮系统 ，以增强北约东部力量。分析人士指出，受俄乌冲突影响 ，波罗 的海三国经济呈现放缓和停滞现象 ，面临较大不确定性。与此同时，北约近期军事活动持续升级，一方面大幅扩充快速反应部队规模，另一方面频繁进行大规模军事演习。波罗的海三国此时加大装备采购力度 ，不仅会加重国内财政负担，还可能导致误判 ，加剧地区安全形势的恶化 。（常雨康）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的 ，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程，人类 的技术比起来，实在是太粗糙简单了 。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子。

　　他认为这个反应的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二 、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去 的研发 ，生产三唑 的过程中，总 是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生 。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）